AMPK e insulino resistenza

AMPK è una sigla che indica il “sistema delle proteine chinasi AMP dipendenti” e definisce una famiglia di proteine presenti su quasi tutte le cellule umane che hanno la funzione di “sensore” dello stato energetico della cellula. In sostanza queste proteine sono in grado di "decidere" se l'organismo può costruire nuovo tessuto (ad esempio mettere su massa muscolare) oppure deve catabolizzare perché non ci sono le condizioni per farlo.

A questa famiglia di proteine possono legarsi molecole come l’AMP (Adenosin Mono Fosfato) o l’ATP (Adenosin Tri Fosfato) che hanno effetti, rispettivamente, attivatori e inibitori.

Quando il rapporto AMP/ATP si alza (come durante il digiuno o l’attività fisica) le AMPK si attivanomentre quando questo rapporto cala (perché aumenta la produzione di ATP come accade dopo un pasto) le AMPK si "disattivano".

Le AMPK rispondono anche alla variazione dei livelli degli ioni calcio intracellulari indotti dalla contrazione muscolare, fenomeno che avviene durante l'attività fisica.

Perché ci interessa tutto questo? Perché queste AMPK hanno grossi effetti sul metabolismo dei glucidi e dei lipidi.

In particolare le AMPK si attivano quando c’è una forte richiesta energetica (ad esempio durante un digiuno prolungato o un’attività fisica intensa) e innesca una serie di risposte mirate a produrre ATP in modo da ripristinarne i livelli. In sostanza, tutto il glucosio e gli acidi grassi disponibili non vengono stoccati (sottoforma di glicogeno e trigliceridi) ma vengono utilizzati per permettere ai mitocondri di produrre nuovo ATP per "ripristinare le scorte".

Un altro importante effetto delle AMPK è quello di indurre l’esposizione dei GLUT (i recettori per il glucosio) sulle membrane delle cellule. Anche qui l’obiettivo è quello di consentire alla cellula di captare quanto più glucosio possibile e consentire la produzione di ATP. Questo meccanismo consente di migliorare la sensibilità recettoriale delle cellule al glucosio. Questo risulta essere un effetto molto importante nei soggetti insulino resistenti/diabetici perché permette di riprendere affinità con gli zuccheri senza l’intervento dell’insulina. A questo argomento abbiamo dedicato l'intera Lezione 15 del Webinar intitolata "Insulino resistenza, principi di base e applicazioni pratiche".

Un altro effetto delle AMPK è quello sulmetabolismo proteico dove inibisce l’mTOR (mammalian Target of Rapamycin),molecola responsabile della crescita muscolare nei mammiferi (uomo compreso). Siccome la sintesi di proteine è un processo molto dispendioso dal punto di vista energetico (circa 0.7 kcal per ogni grammo di proteine “costruite”) questo processo viene inibito dalle AMPK perché, in condizioni di carenza energetica, non avrebbe senso “sprecare” energie nella costruzione di nuovo tessuto.

Di conseguenza, quando le AMPK sono attive la sintesi proteica è inibita. Immaginiamo queste due vie metaboliche come i piatti di una bilancia: quando una è attiva, l'altra tende a calare.

• mTOR (Anabolismo): È la via della "costruzione". Si attiva quando c'è abbondanza di nutrienti (soprattutto glucosio e aminoacidi) e insulina. Stimola la sintesi proteica e la crescita muscolare (ipertrofia).

• AMPK (Catabolismo): È la via dell'efficienza energetica. Si attiva in carenza di energia. Blocca la sintesi di nuove proteine e stimola l'ossidazione dei grassi e l'autofagia (la "pulizia" cellulare).

Perché questo rapporto è cruciale? In una fisiologia sana, il corpo dovrebbe oscillare costantemente tra questi due stati(Flessibilità Metabolica): attivare mTOR dopo i pasti o l'allenamento per riparare i tessuti, e attivare l'AMPK durante il digiuno o l'attività fisica per bruciare grassi e migliorare la sensibilità insulinica. Il problema della società moderna è l'attivazione cronica di mTOR (mangiamo troppo spesso e siamo sedentari),che inibisce costantemente l'AMPK, portando a insulino-resistenza, accumulo di grasso viscerale e invecchiamento precoce.

Questo meccanismo è una delle chiavi metaboliche più importanti del nostro organismo che spiega (biochimicamente) perchè per aumentare la massa muscolare sia fondamentale un surplus calorico e per perdere massa grassa sia imprescindibile un taglio calorico. Tutti questi processi sono spiegati in dettaglio nel Webinar sulla Composizione Corporea.

Questa breve lezione di biochimica ci permette di capire che la via maestra da seguire nei soggetti con insulino resistenza passa attraverso il controllo alimentare (eccesso calorico = inibizione AMPK = minor esposizione dei GLUT) e l’attività fisica (consumo energetico = attivazione AMPK = maggior esposizione GLUT).

Quindi, riassumendo, bilancio energetico e attività fisica di medio/alta intensità sono due aspetti da cui non si può prescindere nei piani di ricomposizione corporea. Tutte cose che forse conoscevamo già, ma ora abbiamo qualche nozione in più da giocarci con i nostri pazienti. Questo ci da il la per approfondire l’argomento relativo alla sensibilità insulinica e all’insulino resistenza.

Un ultimo motivo per cui è così importante attivare l'AMPK regolarmente risiede nei nostri mitocondri. L'attivazione cronica dell'AMPK non serve solo a "bruciare energia" nell'immediato, ma invia un segnale potente al nucleo della cellula per avviare la Biogenesi Mitocondriale. In parole semplici: il corpo costruisce "nuove centrali energetiche", più efficienti e giovani. Questo è considerato oggi uno dei pilastri fondamentali dell'anti-aging e del mantenimento della vitalità fisica.

Oltre all'esercizio fisico e al digiuno, la ricerca ha identificato la Berberina come molecola in grado di stimolare questa via metabolica.La Berberina è l'integratore con le evidenze più solide perché inibisce leggermente la respirazione mitocondriale, aumentando il rapporto AMP/ATP e costringendo la cellula ad attivare l'AMPK per ripristinare l'equilibrio energetico.

Cantó C., Auwerx J. - "Calorie restriction: is AMPK as a key sensor and effector?” - Physiology 2011

Friedrichsen M., Mortensen B., Pehmøller C., Birk J.B., Wojtaszewski J.F.P. – “Exercise-induced AMPK Activity in Skeletal Muscle: Role in Glucose Uptake and Insulin Sensitivity” - Mol Cell Endocrinol 2013

D.G. Hardie - "The AMP-activated protein kinase (AMPK) signaling pathway" - Cell Metabolism (2012

Jäger S., Handschin C., St-Pierre J., Spiegelman B.M. – "AMP-activated protein kinase (AMPK) action in skeletal muscle via direct phosphorylation of PGC-1alpha." – Proc Natl Acad Sci U S A (2007).

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Kim W.S. et al. – "Berberine improves lipid dysregulation in obesity by controlling central and peripheral AMPK activity." – Am J Physiol Endocrinol Metab (2009).

Siliprandi N., Tettamanti G. – “Biochimica medica” - Piccin

Tortora V., Rizza W. – “La dieta chetogenica”

Arienti, Fiorilli – “Biochimica dell’attività motoria” - Piccin